双磷酸盐导致骨折的风险引发广泛关注

　　生意社5月27日讯 4月15日，国家食品药品监督管理局发布不良反应信息通报，对双磷酸盐引发的颌骨坏死、肌肉骨骼痛、食道癌、肾功能衰竭等不良反应进行了通报。而在近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）周刊及《美国医学会杂志》（JAMA）上，均发表了对双磷酸盐导致骨折风险的研究论文。一时，双磷酸盐导致骨折的风险成为学者们关注的焦点。
　　
　　双磷酸盐导致骨折风险被证实
　　
　　用于降低骨骼变脆风险和骨质疏松发生率的药物双膦酸盐自20世纪90年代开始投入使用。双膦酸盐可以降低导致骨骼脆弱的细胞的活力，从而降低骨骼变脆造成的骨折。但是，一段时间以来，有人怀疑双膦酸盐可能造成其他形式的骨折，例如疲劳骨折，因为它会阻碍骨骼的自然更新。骨骼无法更新，进而可导致一些特定类型的骨骼裂缝不能自然愈合。
　　
　　国外学者佩尔·阿斯彭贝里及其同事证实了这些猜测。他们对12777名55岁或以上的妇女进行了研究。59名股骨骨折的研究对象被诊断出是疲劳骨折（通常被称为非典型性股骨骨折）。在这59人中，78％的人使用了双膦酸盐。有关这些发现的研究已发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）周刊上。
　　
　　佩尔·阿斯彭贝里教授说：“目前国际社会对于双膦酸盐的副作用存在争议。这项研究的结果可能会给争议下结论。双膦酸盐和骨折之间的联系很密切，我们认为可以证实存在因果关系。”
　　
　　这项研究也指出，一旦病人停止使用双膦酸盐，疲劳骨折的风险就会降低。停药一年后，骨折发生的风险会降低70％。“这也许表明人们应该尽量减少使用双膦酸盐，并且应该在数年的治疗后再对这种药物下结论。”该研究论文的结论部分这样表述。
　　
　　瑞典学者Schilcher博士及其合著者对瑞典全民患者登记记录进行了梳理，发现12777例年龄≥55岁于2008年发生股骨骨折的妇女。其中1271例发生转子下或骨干骨折。研究人员查阅了1234例妇女的X光片。对这些X光片的回顾研究显示59例该组妇女发生了非典型股骨骨折。在59例患非典型股骨骨折的亚组中，46例患者（约78％）使用过双磷酸盐类药物。
　　
　　绝经后女性骨骼安全性受关注
　　
　　据《美国医学会杂志（JAMA）》报道，绝经后女性服用双膦酸盐可加剧转子下或股骨干骨折风险。
　　
　　50岁以上的女性大约有50％会发生骨质疏松骨折，已有随机试验证实，服用双膦酸盐可以降低骨质疏松骨折风险。但最近的研究显示，由于双膦酸盐可抑制骨重建，对骨强度产生不利影响，女性长期服用双膦酸盐可导致转子下或股骨干骨折。
　　
　　加拿大多伦多迈克尔医院the Li Ka Shing 研究所药学博士Laura Y。Park-Wyllie与同事调查了绝经后女性长期服用双膦酸盐与转子下或股骨干骨折的相关性。
　　研究人员共确定了205466例68岁及以上，在2002年4月～2008年3月间连续服用双膦酸盐的女性患者，并随访至2009年3月31日。在研究期间，有716例患者在初始接受双膦酸盐治疗时就发生转子下或股骨干骨折（411例为转子下骨折，305例为股骨干骨折）。
　　
　　初级分析发现，使用双膦酸盐持续治疗5年或以上的患者，因转子下骨折和股骨干骨折而入院治疗的患者是短期使用双膦酸盐（总计不超过100天）患者的2.7倍。二级分析调查了9723例女性在使用双膦酸盐治疗期间发生典型骨质疏松骨折的风险。使用双膦酸盐超过5年的患者，与短期使用者相比，骨折风险降低了24％。服用双膦酸盐3～5年的患者，骨折风险与5年的患者相似，都比较低。而服用双膦酸盐只有100天～3年的患者，骨折风险降低不明显。进一步的分析显示，使用双膦酸盐5年以上的患者有一半以上，转子下或股骨干骨折发生在服用双膦酸盐的第5年以后。52595例服用双膦酸盐至少5年的患者中，在用药第6年内发生转子下或股骨干骨折的患者有71例（0.13％），在第6年和第7年的两年内有117例（0.22％）。
　　
　　研究人员表示，尽管转子下或股骨干骨折的绝对风险很低，但该结论证明了延长双膦酸盐治疗可增加转子下或股骨干骨折风险。这也提示医生，在决定患者是否需延长使用双膦酸盐（超过5年）时，应全面评估骨折风险，以保证长期用药者骨折风险最低。对于已服用双膦酸盐5年以上的患者，采取停药的方式可能是降低骨折的适当方法，但还需进一步研究。
　　
　　最后，研究人员强调，这项结果也证实了双膦酸盐治疗对预防典型性骨折的益处，也为双膦酸盐补充不足不能降低骨折风险提供了证据，因此，不应该禁止有适应证的患者服用双膦酸盐。
　　
　　收益依然大于风险
　　
　　佩尔·阿斯彭贝里及其同事虽然在《新英格兰医学杂志》（NEJM）周刊上撰文确认了双磷酸盐的骨折风险。但是，他认为双膦酸盐带来的益处远远超过副作用。他在文章中写道，双膦酸盐根本的作用在于它可以大大降低骨质疏松引起的骨折风险。因此，即使存在副作用，也只涉及很少数人和很小的风险。双膦酸盐预防的骨折远远多于它造成的骨折。所有的药物都有副作用，人们应该明白这一点。重要的是只有在需要的时候才用药，健康的人不应随意用药。
　　
　　此外，Schilcher博士及其同事进行的研究表明，对使用双磷酸盐类药物的患者来说，发生非典型股骨骨折（一种彻底的水平骨折，可自侧面扩散，伴轻微或无创伤）的校正年龄后的相对危险为47.3％。未使用过该类药物的妇女发生这种骨折的粗发病率为0.09／10000患者年，而使用过这类药物的妇女发生这种骨折的粗发病率为5.5／10000患者年。这些结果“应可以使使用双磷酸盐类药物的患者安心”。该研究主持者者——瑞典林雪平市林雪平大学健康科学学院实验与临床医学系的Schilcher医学博士及其同事称，“在正确指导下，该类药物在预防骨折中的作用将远远超过其诱发非典型股骨骨折的风险。”
　　
　　针对瑞典的这项研究，美国骨矿研究学会（ASBMR）主席、明尼苏达州洛切斯特市梅奥医疗中心医学生理学教授Sundeep Khosla医学博士称该研究非常可信，该研究不仅纳入了大量的受试者进行了研究（纳入了在2008年年龄≥55岁的共150万瑞典妇女），还回顾了几乎所有特定类型股骨骨折的X光片。（本报记者陈铮根据《新英格兰医学杂志》、《美国医学会杂志》、欧盟药品管理局网站信息整理）